世界热消息：ASCO启示录之ADC篇 TROP2 ADC大放异彩 科伦药业SKB264呈现“Best-in-class”潜力

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2023年6月2日至6日在美国伊利诺伊州芝加哥以线上线下混合会议形式举行。ASCO成立于1964年，是全球领先的肿瘤专业学术组织，一年一度的ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，汇聚了全球临床肿瘤学研究的精英，被公认为全球最重要的肿瘤学术会议。

近年来，中国医药生物行业创新能力逐渐增强，越来越多的中国药企在ASCO上展示肿瘤领域的前沿进展。其中，ADC类药物将抗体药物的高特异性与小分子细胞毒药物的高杀伤力相结合，已经成为肿瘤治疗的明星领域。

(相关资料图)

在本次ASCO年会上，阿斯利康/第一三共披露了TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan在NSCLC一线治疗的数据，该数据表明Trop2 ADC有潜力在非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准治疗中取代目前化疗，与PD-1单抗联用实现无化疗治疗方案。此外，科伦药业（002422）子公司科伦博泰披露了其TROP2 ADC SKB264针对NSCLC后线治疗的数据，其在EGFR+ NSCLC后线治疗表现优异，呈现同类产品中“Best-in-class”的潜力。

“魔法子弹”——抗体偶联药物

ADC药物是抗体偶联药物的简称，是指将高选择性的抗体和强力细胞毒药物通过连接链共价偶联而得的新型生物药，在研发过程中包含五大要素，即靶点、抗体、效应分子（细胞毒药物）、连接子、偶练方式（决定DAR值）。

当ADC药物进入血液后，其抗体成分可以识别靶点并结合到高度表达细胞表面抗原的肿瘤细胞上，ADC—抗原复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞后，该复合物在溶酶体的降解作用下，细胞毒性载荷（药物）会被释放出来，破坏DNA或组织肿瘤细胞分裂，起到杀死肿瘤细胞的作用。

从作用原理来看，ADC药物结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性和细胞毒药物的强大肿瘤杀伤能力，同时克服了单抗的细胞毒性弱和强效细胞毒药物对人体系统毒性大的问题，具有巨大治疗优势。如果把化疗比作无差别轰炸，那么ADC类药物就是可以对癌细胞实现精准打击的“魔法子弹”。

由于ADC药物的药效作用主要依靠强力细胞毒药物，而靶点只作为标志物，其是否有生物学效应并不十分重要。因此，相对于单克隆抗体而言，ADC药物的靶点选择更多，TROP2就是其中的热门靶点之一。TROP2全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，在正常人体组织中表达有限，而在多种恶性肿瘤中大量表达，并参与多种致癌通路，导致肿瘤的产生、侵袭及转移。

目前TROP2 ADC已有相关产品获批上市，例如用于后线治疗TNBC（晚期三阴性乳腺癌）患者的戈沙妥珠单抗。而在本次ASCO年会上，TROP2 ADC药物Datopotamab deruxtecan和SKB264又带给人们新的惊喜，分别在NSCLC一线治疗及后线治疗中展示出了极高的治疗潜力。

一线治疗数据优于现有疗法，NSCLC无化疗时代或将来临

本次披露的研究中，阿斯利康/第一三共TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan联合K药PD-1单抗帕博利珠单抗二联疗法在NSCLC一线治疗患者中展示出了出色的临床数据。与目前NSCLC一线标准疗法的临床数据横向对比来看，TROP2 ADC+K药二联疗法的客观缓释率（ORR）、中位无进展生存期（mPFS）以及3级及以上不良反应发生率均不弱于或优于现有疗法。

具体而言，TROP2 ADC+K药二联疗法治疗NSCLC的ORR达60%，mPFS达10.8个月。而目前NSCLC一线标准疗法K药联合化疗二联疗法，在非鳞状NSCLC一线治疗的研究（KEYNOTE-189）、鳞状NSCLC一线治疗的研究（KEYNOTE-407）中ORR分别为48.3%、62.2%，mPFS分别为9.0个月、8.0个月，TROP2 ADC+K药二联疗法数据更优。

此外，值得关注的是，TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan联合K药再联合化疗的三联疗法在42例可评估的NSCLC一线治疗患者中ORR为55%，mPFS为7.8个月。而Trop2 ADC+PD-1单抗的二联疗法临床数据优于额外联合化疗的三联疗法，打破了一个药疗效不够，再往上加一个的传统思维。

摘要还说明，研究中在不同PD-L1表达的亚组中均观察到肿瘤缓解。因此，未来Trop2 ADC有潜力在NSCLC一线治疗中取代目前化疗，与PD-1单抗联用实现无化疗治疗方案，NSCLC无化疗时代或将来临。

临床数据力压群雄，Trop2 ADC持续拓展后线治疗边界

除了Datopotamab deruxtecan之外，科伦药业TROP2 ADC SKB264针对具有EGFR突变的NSCLC患者的后线治疗数据同样表现优异，具有成为“Best-in-class”的潜力。

EGFR在医学上特指是表皮生长因子受体，是一种在多种恶性肿瘤，尤其是以非小细胞肺癌中的肺腺癌中比较常见的一种突变基因或者是呈现过表达的基因。目前酪氨酸激酶抑制剂（EFGR-TKI）广泛一线应用于具有EGFR突变的NSCLC患者。

迄今为止，国内外生物医药企业已研制出或在研四代EFGR-TKI用于肺癌的治疗，包括第一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代药物阿法替尼、达克替尼；第三代药物奥希替尼、阿美替尼、拉泽替尼以及在研的第四代药物BLU-945、BBT-176等。

然而，EFGR-TKI耐药性的出现仍然是治疗领域中最受关注的问题，EFGR-TKI耐药后治疗方案仍然存在未满足的临床需求。国内外目前已有多家药企布局具有EGFR突变的NSCLC后线治疗，包括科伦药业、百利天恒、第一三共、强生等。

其中，科伦药业的TROP2 ADC SKB264在20例可评估的EGFRmut NSCLC患者（患者既往经过EFGR-TKI治疗且耐药，且50%患者既往经过至少一种化疗）的后线治疗中，ORR达到60%，中位无进展生存期（PFS）达到11.1个月，临床数据非头对头对比优于同类药物阿斯利康/第一三共TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan、第一三共HER3 ADC Patritumab Deruxtecan、以及强生EGFR×c-Met双抗Amivantamab，具有成为EFGR-TKI耐药后治疗方案最优解的潜力。

结语

继化疗、靶向和免疫时代之后，以细胞毒性药物和靶向单抗偶联成药的ADC型药物以卓越的成绩打开了肿瘤的第四阶梯药物治疗时代。其中，Trop 2作为ADC药物的热门靶点，在本届ASCO年会上表现亮眼，为同类药物的研发及推动商业化进程提供了信心。着眼未来，随着抗体-药物偶联技术的发展及对生物机制的研究，Trop 2 ADC或将在包括NSCLC在内的肿瘤治疗领域中扮演愈发重要的角色。

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